La Fig.1 riassume l'andamento della sintesi di globine embrionarie, fetali e adulte durante l'ontogenesi e i compartimenti cellulari impegnati in tale sintesi.
Il primo cambiamento (switch) di espressione genica (zeta -> alfa; epsilon -> gamma) avviene dopo 5 settimane di gestazione; il secondo (gamma -> delta + beta) avviene in periodo peri-natale.
Responsabile del cambiamento del tipo di globine prodotte è una graduale sostituzione di cellule eritropoietiche pre-determinate alla biosintesi di tipi definiti di globina con altre, provenienti da compartimenti differenti. Ad esempio, il primo sito si eritropoiesi è il sacco vitellino, che produce cellule eritroidi programmate all'espressione dei geni globinici zeta, epsilon e alfa. Tra la quinta e la sesta settimana di gestazione il fegato sostituisce il sacco vitellino in qualità di maggiore compartimento di eritropoiesi. Nel periodo perinatale e nell'adulto, invece, il principale compartimento in cui avviene l'eritropoiesi è il midollo osseo.
Da quanto descritto, emerge che la regolazione dell'espressione dei geni globinici deve necessariamente essere un processo altamente coordinato, che comporta alterazioni fisio-patologiche qualora anche uno solo dei geni globinici sia strutturalmente e funzionalmente alterato.
Importanti sono le alterazioni fisiopatologiche dovute alla mancata produzione di catene globiniche beta (beta talassemia omozigote). In questo caso si formeranno nei reticolociti del sangue periferico e nei precursori eritroidi del midollo osseo dei precipitati delle catene globiniche a che porteranno ad una serie di alterazioni, tra le quali emolisi, eritropoiesi inefficace con induzione di eritropoietina e conseguente proliferazione di masse eritroidi. I danni sono riconducibili a modificazioni scheletriche, assorbimento di ferro con alterazioni cardiache. I pazienti, sottoposti a trasfusioni di sangue, manifesteranno sovraccumulo di ferro, e ciò rende di solito indispensabile una sostenuta terapia chelante.
Gli effetti (a) della mancanza dei quattro geni codificanti la globina alfa o (b) della presenza di un solo gene per la globina a sono anch'essi gravi. In queste forme patologiche vengono prodotte emoglobine costituite da tetrameri di tipo beta (gamma 4, Hb Bart's; beta 4, Hb H). Nel caso in cui la globina a non possa essere prodotta per mancanza dei geni corrispondenti, i risultati sono impossibilità di sintetizzare Hb Gower 2 e Hb F, con conseguente accumulo di tetrameri costituiti da sole catene beta Tale situazione comporta una patologia del feto (idrope fetale) incompatibile con un normale compimento della gestazione.
Al contrario, come è facilmente rilevabile in Fig.1, sintesi di globina adulta beta è presente nel sangue del feto sin dalla ventesima settimana di gestazione, ma subisce un incremento ben definito solo in periodo peri-natale, in associazione con una netta riduzione dell'espressione della globina fetale gamma.
Se i geni per la globina beta non sono funzionanti, il metabolismo del feto non ne risente, poichè può sintetizzare Hb F; al contrario, l'individuo adulto manifesterà un caratteristico quadro patologico dovuto all'impossibilità di operare sintesi di Hb A (beta-talassemia major o morbo di Cooley).
